莫顿基因NMN提高女性生育能力,大龄轻松备孕

2020 12/22 20:50
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中国民政部《社会服务发展统计公报》数据显示,越来越多年轻人正在选择晚婚,2013-2017年,25-29岁年龄段结婚登记人数已达到全年龄段中所占比重最高,接近40%。 有研究表明,女性的最佳生育能力在30岁之前,35岁之后生育能力开

  中国民政部《社会服务发展统计公报》数据显示,越来越多年轻人正在选择晚婚,2013-2017年,25-29岁年龄段结婚登记人数已达到全年龄段中所占比重最高,接近40%。

  有研究表明,女性的最佳生育能力在30岁之前,35岁之后生育能力开始迅速下降,而在50岁以后怀孕的概率很低。同时,不孕、流产、胚胎死亡和先天性出生缺陷等发病率显著升高。

  随着越来越多人选择晚婚,及二胎政策的开放,如何在非最佳生育年龄段轻松晋升宝妈、快乐孕育宝贝,成了不少人关注的话题。

  来自中国科学院广州生物医药与健康研究院的刘兴国博士就这一问题进行了研究,发现线粒体DNA突变的积累损害了卵母细胞质量,降低生育力,服用莫顿基因(NMN)挽救生育力。

  卵细胞衰老,生育能力下降

  线粒体DNA无内含子*并暴露于呼吸链产生的高水平活性氧的环境下,同时缺少组蛋白*的保护,线粒体中又无DNA损伤的修复系统,其突变频率较细胞核内的核基因组高10倍以上。

  *内含子:进化过程中丧失功能的基因部分,基因突变发生在内含子上减少基因突变对编码序列的损害,减少对人体的损害。

  *组蛋白修饰可在基因表观调控、DNA修复、有丝分裂及减数分裂等过程中保护基因,减少基因突变。

  简单来说,随年龄的增长,细胞复制的次数越多,发生线粒体DNA突变的次数也越多,突变就在我们身体里累积起来了。

  刘兴国团队的研究揭示了线粒体DNA突变随年龄变化的规律,并确定了突变类型。同时,线粒体DNA突变与卵母细胞质量成反比,即线粒体DNA突变越多,卵母细胞质量越差。

  研究还通过POLG突变小鼠*和野生型鼠产生了四类不同线粒体DNA突变小鼠,证明了积累的线粒体DNA突变通过减少卵泡数量而降低卵母细胞的质量,影响雌性的生育能力,但对精子活性的影响很小,没有显著损害雄性的生育能力。

  *POLG突变将影响合成线粒体DNA的质量或数量,导致线粒体突变、缺失或合成减少,引起相关疾病。

  进一步研究发现,线粒体DNA突变的积累会降低卵母细胞的NADH/NAD+氧化还原状态,损害能量代谢,降低女性生育能力。

  线粒体DNA突变的积累会降低卵母细胞的NADH/NAD+氧化还原状态

  莫顿基因NMN解决生育功能障碍

  刘兴国的研究团队认为,NMN作为一种关键的NAD+前体物质,可增强NAD+的生物合成,改善衰老小鼠的代谢,缓解生育功能障碍。NMN处理提高了POLG突变小鼠卵母细胞中NADH的含量,进而提高卵母细胞的NADH/NAD+,改善线粒体DNA突变引起的卵母细胞衰老,有望为缓解年龄增长引起的不育提供新思路。

  卵泡和精子中线粒体DNA点突变对衰老过程中生育力的作用模型

  而澳大利亚新南威尔士大学和昆士兰大学在这一问题上的研究,则试图确定NAD+在卵母细胞中是否随年龄的增长而下降,从而导致卵母细胞质量下降和不育,及是否可通过NAD+前体NMN来逆转。

  研究人员发现与年幼(4至5周龄)的动物相比,老年动物的卵母细胞中NAD(P)H水平下降了。

  卵母细胞NAD(P)H水平随年龄下降

  为研究与年龄相关的卵母细胞NAD+水平下降是否会改变卵母细胞质量,研究人员用在饮用水添加NMN(2g/L),对14个月大的雌性动物进行了4周的NMN给药,对照组则在同水平没有NMN的情况下喝水,结果表明NAD+对卵泡和卵母细胞功能很重要。

  接下来,研究人员试图确定NMN可否改善卵母细胞。从输卵管中收集到的卵母细胞数据表明,增加NAD+可以提高老年雌性小鼠的排卵率,卵母细胞质量和总体活产率。

  莫顿基因NMN可恢复卵母细胞质量卵泡动力学,胚胎发育和活产率

  鉴于NMN可使老年动物的卵母细胞特性有所改善,研究人员试图确定这是否能转化为可育性。结果表明,NAD+足以维持衰老期间的卵巢功能和女性生育力。

  接下来,研究方向转向NAD+水平的提升是否还会有益于胚胎发育。为测试这一点,研究使用老龄(12个月大)及年轻(4周大)的雌性小鼠体内成熟卵母细胞进行体外受精。体外受精后,在有或无NMN的情况下培养胚胎。

  事实结果表明,补充莫顿基因NMN可以改善雌性卵母细胞的胚胎中胚泡的形成

  体外NMN处理可增强胚胎形成

  该研究不仅拓展了人类对母源老化诱导质量退化的认知,也为未来应用NMN改善高龄女性生育力提供了强有力理论依据。

  参考文献:

  [1]Eijkemans, M.J., et al. Too old to have children? Lessons from natural fertility populations. Hum Reprod, 2014. 29(6): p.1304-12.

  [2] Magnus, M.C., et al. Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register based study. BMJ, 2019. 364: p. l869.

  [3]张淑萍,宋书娟,李雅轩.人类线粒体DNA突变与癌症.遗传HEREDITAS (Beijing), 2008年3月, 30(3): 263―268.

  [4] Xingguo Liu, et al. Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+ redox. Aging Cell, 2020 Aug 3:e13206.

  [5] Michael J. Bertoldo, et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging. Cell Report, VOLUME 30, ISSUE 6, P1670-1681.E7, FEBRUARY 11, 2020.


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